Panamako historia lehenengo gizakien etorrerarekin, duela 12.000 urte hasi zen, nahiz eta estatu moderno gisa independentzia 1903ko azaroaren 3an lortu.
Kolon aurreko ondarea oso aberatsa da. Erdialdeko Panaman, zeramika landu zuen Monagrillo kultura dago (K.a. 2500-1700), Amerika osoan teknika hori garatu zuen lehenetariko bat. Bilakaeran, Coclé estiloko ontziteria polikromatua garatu zuten. Conté aztarnategiko ehorzketa ikusgarriak Panamako ondare arkeologiko nagusiaren artean koka daitezke.
Espainiarrak 1501ean Panamara iritsi zirenean amerindiar leinu batzuk bizi ziren lurraldean, 1.000.000 bat amerindiar guztira, baina urte gutxiren buruan, eritasunak eta hilketak zirela medio, asko urritu ziren. Hurrengo urteetan espainiar itsasgizonek Panamako lurraldea esploratu eta hiriak sortu zituzten. 1513an Vasco Núñez de Balboak istmoa alderik alde igaro eta Ozeano Bareraino iritsi zen. Pedro Arias Dávilak Panama hiria sortu zuen 1519an.
Panama hiria oso bizkor hazi zen Karibeko itsasaldeko Nombre de Dios herriarekin lotzen zuen bideari esker, merkataritzako gune nagusietakoa bihurtu baitzen. Filipinetako eta Peruko itsasontziak iristen ziren Panamara eta, ondoren, zama abereek Nombre de Dios eta Portobelo portuetaraino garraiatzen zituzten. Espainiatik iristen ziren gaiak alderantzizko bidea egiten zuten. Merkataritza eta ondasunen joan-etorriak erakarrita piratek Nombre de Dios (1572 eta 1591) eta Panama (1671) hiriak sakailatu eta suntsitu zituzten. 1821ean Panama Espainiaren administraziopetik banandu eta, Venezuela, Kolonbia eta Ekuadorrekin batera, Simón Bolívaren Kolonbia Handiaren barruan geratzea onartu zuen.
1846an Kolonbiako eta Estatu Batuetako gobernuen arteko hitzarmen batez bi ozeanoak lotzen zituen burdinbidea eraiki zen zazpi urteren buruan. 1848an Kalifornian urrea aurkitu zenean istmoa are garrantzitsuago bihurtu zen Estatu Batuentzat, funtsezko iraganbidea baitzen mendebaleko eta ekialdeko kostaldeen artean. Burdinbidea Kolonbiaren diru iturri nagusietako bat zen, eta gobernua ubidea egiteko negoziazioetan sartu zen. 1880an Ferdinand de Lesseps frantsesak hartu zuen ubidea egiteko ardura baina, zailtasunak izan zituzten eta Frantziako konpainiak bertan behera utzi zituen lanak 1889an. Frantsesen porrotak bidea zabalik utzi zien Estatu Batuei, baina Kolonbiako gobernuarekin hitzarmen batera iritsi ondoren, Kolonbiako senatuak ez zuen hura berretsi. Erabaki horren kariaz Panama Kolonbiatik banatu zen 1903ko azaroan. Estatu Batuek berehala onartu zuten Panamaren burujabetasuna eta gudarostea bidali zuten Kolonbiatik Panamako matxinada zapuztera zihoazen osteei aurre egiteko. Handik egun gutxitara Estatu Batuek eta Panamako behin-behineko gobernuak Hau-Bunau Varillako Hitzarmena izenpetu zuten; hitzarmen horren arabera Estatu Batuek bere gain hartzen zuten, betiko, ubidearen erabilera eta ardura. 1904an hasi ziren berriro ubidea egiteko lanak eta 1914ko abuztuaren 15ean zabaldu zen bidea. Panamako 1904ko konstituzioak Estatu Batuetako gudarostearen esku hartzea onartzen zuen. Hala, Estatu Batuek, politika egoera nahasiaren aitzakian, beharrezkotzat jo dutenetan sartu dira Panaman.
XX. mendean zehar Panamako gobernuak ubideari buruzko hitzarmena aldatzen saiatu ziren. 1968an Panamako guardia nazionaleko Omar Torrijos komandanteak indarrez hartu zuen aginpidea. 1977an Torrijosek eta Carterrek Estatu Batuetako lehendakariak Estatu Batuen ubidearen gaineko aginpidea 1999an amaitzea hitzartu zuten,Torrijos-Carter hitzarmena sinatuz. Torrijos hegazkin istripu batean hil zen 1984an. Torrijosek estatu kolpea jo zuenez gero, Panamako aginpidea guardia nazionaleko buruzagien eraginpean izan da. 1988an Estatu Batuek Manuel Antonio Noriega jenerala droga trafikatzailetzat salatu zuten. Noriegak Delville Panamako lehendakaria kargutik kenarazi zuen. Urte horretan bertan Estatu Batuek Panamako gobernuak haien banketxeetan zituen kontuak itxi zituzten eta uko egin zion ubidea erabiltzeagatik ordaintzea zegokion errenta ordaintzeari.
1989ko hauteskundeetan Guillermo Endara atera zen garaile baina Noriegak hartu zuen aginpidea. Handik hilabete batzuetara Estatu Batuetako gudarostea Panaman sartu, Noriega atxilotu zuen eta Floridako base militar batera eraman. Inbasioak krisi ekonomiko larria eragin zuen. 1990. urtean Endarak hartu zuen lehendakaritza. 1992an Endara lehendakariaren gobernuak erreferendum bidez konstituzio politikoa berritzea onartu zuen. Konstituzio berriaren bitartez, gudarostea desegin eta 1994an hauteskunde garbiak egiteko prozesua abian jarri zen. Oposizioko kide Ernesto Pérez Balladaresek irabazi zituen hauteskunde haiek. 1999an, berriz, Arnulfo Arias lehendakari ohiaren alargunak Mireya Moscosok irabazi zituen hauteskundeak; bera izan zen Panamako gobernua zuzendu zuen lehenengo emakumea. Urte horretan bertan, Torrijos-Carter hitzarmenek ziotenari jarraituz, Panamako Errepublikak hartu zuen bere gain Panamako ubidearen erabateko kontrola. 2004an Martín Torrijos Espinok irabazi zituen hauteskundeak.